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改良基因魔剪助力精准治疗耳聋我们离彻底攻克遗传性疾病还有多远

发布时间:2022-06-30 09:26:53 阅读: 来源:机芯厂家
改良基因魔剪助力精准治疗耳聋我们离彻底攻克遗传性疾病还有多远

近年来,CRISPR-Cas9系统在基因编辑领域一直处于暴风雨的中心,给基因编辑领域带来了彻底的变革,即使去年“基因编辑婴儿事件”的伦理问题引起了世界性的波纹,基因编辑治疗遗传性疾病的探索也停止了前几天,哈佛医学院和波士顿儿童医院的联合研究小组利用优化的CRISPR-Cas9基因编辑系统,在耳聋小鼠模型上正确识别和纠正内耳的耳聋变异,最终维持小鼠的听力,相关研究也同时在线

有名钢琴家贝多芬32岁时听力完全丧失,其伤害自不必说,在留给兄弟的遗言中写道“就像落叶飘落一样,我的生命也空洞了。”

虽然贝多芬听力丧失的原因尚不清楚,但许多情况表明耳聋实际上与遗传DNA变异有关,但目前已知的与耳聋相关的基因接近100个。根据流行病学调查,1000名新生儿中有1人患有先天性耳聋,其中60%以上是遗传因素引起的,遗传性耳聋的集体发病率已经超过27/1000,在所有耳聋患者中遗传性耳聋约占50%。这些数据听起来令人毛骨悚然,越来越多的科学家投身于遗传性耳聋治疗的研究。

今年1月,EditasMedicine公司利用CRISPR基因编辑技术成功治愈了先天性失明。这是CRISPR基因剖宫产在遗传病治疗领域的突破,也为遗传性耳聋的研究提供了新的思路。

发现毛细胞为了发挥传达听觉信号的功能,TMC1这种蛋白质是不可缺少的。如果编码TMC1蛋白的基因发生变异,毛细胞就会逐渐退化,死亡,失去听力。部分遗传性耳聋患者从10~15岁开始逐渐失去听力,到25岁左右完全失去听力是因为TMC1基因变异。

进行了先天性失明的成功研究,研究者们自信,有干劲,他们构建了疾病模型小鼠“贝多芬小鼠”。这些基因变异小鼠出生后逐渐失去听力,到了“青壮年”就完全失去听力。和TMC1突变的耳聋患者一样,贝多芬小鼠体内的TMC1基因只出现了“微小”的小错误小碱基就发生了变化。这意味着他们的基因编辑系统必须成功地从小鼠基因组的30亿碱基字符中找到错误的字符。这和在海里捞针一样啊。

工欲必须先用那个器皿。好的工具是这项研究的关键,为了正确定位贝多芬小鼠错误基因的拷贝,同时不影响正常基因,研究小组根据经典的CRISPR-Cas9系统进行改良,分别诱导分子gRNA和端粒酶

之后,研究者们将Cas9蛋白与gRNA一起包在油脂液滴中注射到“贝多芬小鼠”的幼鼠内耳。这些液滴与细胞接触时融合,将基因编辑的分子工具输送到细胞内,定点修复突变。

这个治疗方法顺利有效吗?治疗8周后,研究者用显微镜观察了“贝多芬小鼠”的内耳,发现在没有接受治疗的贝多芬小鼠中,毛细胞随着结构的恶化而逐渐消失。与此相对,接受治疗的小鼠留下了正常数量的毛细胞,结构完全或几乎完全。这和我们预想的没有很大差别。

正常毛细胞,贝多芬小鼠未治疗时的毛细胞,接受治疗的毛细胞。

当然,耳朵是真实的,实践才是检验真理的唯一标准。之后,科学家们用“听性脑干反应(ABR)”检查了小鼠的听力。这个测试方法检查不同强度的声音刺激引起的脑波反应意味着内耳的听觉细胞捕捉声音向大脑传递信号。这也是新生儿听力筛查的常用方法。

如果不治疗,贝多芬的老鼠通常在一个月大时对高频音的反应开始下降,在六个月大时完全失去听力。与此相对,出生后不久接受基因编辑疗法的小鼠与健康小鼠的听力几乎没有差异。到了6个月,对低频音的听力依然正常,对高频音的反应也接近健康老鼠。而且,在接下来的一年里,保持着稳定的听力!

接受治疗的贝多芬老鼠和正常老鼠几乎一样能听到30分贝左右的低音。相当于我们低声说话的大小。

研究者忍不住欢呼,但科学非常严格,安全性必须进一步寻求保障。

之后,进行DNA分析的结果表明,基因编辑活性仅限于贝多芬小鼠的内耳细胞。对正常小鼠也进行了同样的“治疗”,内耳细胞没有检测到编辑变化,表明没有阻碍正常的基因功能,进一步说明了该工具的特异性。不仅如此,对没有缺陷基因的小鼠也使用了这种治疗方法,小鼠没有表现出听力损失。

在这项研究的最后,科学家们在具有TMC1变异的一系列人细胞系中进行了实验,以测试该疗法在遗传性耳聋患者中的治疗潜力。根据DNA分析,只有突变拷贝被编辑,同一细胞的正常拷贝不受影响。

这是继先天性失明的治疗之后,CRISPR基因魔切在遗传性疾病治疗领域的另一个突破,在一个多世纪前,人们首次将基因与疾病联系起来。此后,陆续发现了单一基因引起的疾病,迄今为止的数量超过了5000种。在CRISPR-Cas9等基因组编辑技术的帮助下,我们又接近了矫正突变、治疗耳聋的目标。这个基因疗法谱就的乐曲也是写给耳聋者们的《NatureMedicine》!

参考文献

[1]bencegyorgyetallele-specificgeneeditingpreventsdeafnessinamodelofdominantprogressivehearingloss。

[2]givingCAs9an‘on’switchforbettercontrolofcrisprgeneediting.https://news.Berkeley.EDU/2019/01

[3]https://www.nature.com/articles/s41591-018-0327-9

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